INTRODUCCIÓN

El advenimiento de la inmunoterapia ha sido uno de los hechos más importantes en el campo del tratamiento del cáncer avanzado de los últimos cinco años. Una de las características principales de los tumores reside en la capacidad de permanecer ocultos al sistema inmune del paciente, evadiendo así el principal mecanismo de defensa ante la aparición de células malignas. El uso de terapias que reactivan la respuesta inmune en el entorno tumoral ha supuesto respuestas clínicas muy duraderas en algunos tipos tumorales, como por ejemplo el melanoma, el cáncer de pulmón, renal o colorrectal hipermutado, donde aproximadamente un 20% de casos responden al tratamiento de forma prolongada.

La identificación de qué tumores responderán o serán resistentes a la inmunoterapia mediante el descubrimiento y uso de biomarcadores que correlacionen con estas respuestas es un esfuerzo paralelo al desarrollo clínico de las terapias. A día de hoy, uno de los biomarcadores emergenteses es la carga mutacional tumoral (TMB, del inglés Tumor Mutation Burden). El TMB se obtiene al averiguar el perfil mutacional de los tumores, y refleja el número de mutaciones que generarían cambios en las proteínas codificadas por estos genes. En caso de que estas proteínas fueran expresadas por la célula tumoral, dichas mutaciones podrían ser eventualmente presentadas como neoantígenos al sistema inmune, que una vez reactivado farmacológicamente, atacará al tumor controlando con eficacia su crecimiento. Además, disponemos de evidencias que apuntan a que la presencia de células inmunes en el microentorno tumoral son de capital importancia para que esto suceda.

El TMB se calcula a partir de test genómicos, basados en la secuenciación de segunda generación (NGS) de un número elevado de genes del ADN tumoral. De forma complementaria y fuera de la rutina clínica, se realizan pruebas de obtención de perfiles de expresión génica (secuenciación del ARN o microarrays) y expresión de proteínas de superficie (inmunohistoquímica, clasificación de células activadas por fluorescencia), que definen qué genes se expresan en los tumores o el estroma, así como qué poblaciones inmunes celulares se hallan presentes en el microentorno del tumor. Asimismo, podemos utilizar los datos de la secuencia del repertorio de receptores T o del complejo mayor de histocompatibilidad del individuo para mejorar la predicción de qué neoantígenos serán capaces de activar con eficiencia el sistema inmune.

El oncólogo debe manejar con soltura un número elevado de conceptos nuevos asociados a la inmunoterapia para poder seguir y aplicar todas las novedades que vayan apareciendo en este campo. Las terapias basadas en la reactivación de la respuesta inmune han aportado los mayores éxitos en el ámbito terapéutico en el campo de la oncología de los últimos cinco años, con varios fármacos aprobados en líneas iniciales en varios tipos tumorales. Sabemos que los tratamientos son más beneficiosos en grupos concretos de pacientes, y la correcta asignación de los mismos a los pacientes será clave para la decisión terapéutica por parte del clínico. El ámbito de los biomarcadores es, pues, crítico en el momento en que nos encontramos.

Este curso de formación está dedicado a proveer de forma completa y clara todos estos conceptos, encaminado a la descripción de algunos biomarcadores con base genómica emergentes en el campo (desde el más establecido, el TMB, hasta los perfiles de expresión génica), así como a aportar las bases biológicas subyacentes. Esperamos os sean de gran utilidad.

El primer bloque de esta formación se ha centrado en el TMB, uno de los biomarcadores que en la actualidad más recorrido y señal positiva de correlación con respuesta ha demostrado en inmunooncología. El segundo bloque se desarrolla en las bases biológicas del sistema inmune, aportando contexto al concepto de neoantígenos. El tercer y último bloque se dedica al desarrollo teórico de otros interesantes biomarcadores en inmuno-oncología que se hallan en fases más iniciales de investigación, tales como el uso de firmas de expresión génica y su sentido biológico.

Dres. Recioa, Rodónb y Vivancosc
a Lab Head Animal Models and Cancer Laboratory, Barcelona, España; Institut de Recerca Vall d’Hebron (VHIR), Barcelona, España
b MD Anderson Cancer Center, Houston, Texas, Estados Unidos
c Laboratorio de Genómica del Cáncer, Barcelona, España; Instituto de Oncología Vall d’Hebron (VHIO), Barcelona, España

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